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AD治疗药物研发动态(一)
www.18luck.fyi    发布日期:2012/10/29
                                     阿尔茨海默病新药研发正热
                                                         编译  依遥
    阿尔茨海默病(AD),又称老年性痴呆,是一种极具破坏性的疾病。该病患者会逐渐失去记忆及时间概念,继而迷失自我直至失去生命。据美国阿尔茨海默病协会统计,目前美国约有540万AD患者,该病已成为导致美国人死亡的第6号杀手。该协会估计每年用于AD药物研究、患者治疗和看护的费用超过2000亿美元。
 虽然我国尚无AD的流行病学统计数据,但是致力于该病研究的首都医科大学宣武医院北京老年病医疗研究中心研究员盛树力教授认为,中国AD患者约有600万。
 AD庞大的药物市场潜力是吸引制药公司不惜投入巨资进行该领域新药开发的主要动力,但该领域的药物研发似乎失败远多于成功,并为研究者留下了更多需要解答的问题。
 可选药物十分有限
 目前为止,美国食品药品管理局(FDA)已批准5种药物(多奈哌齐、卡巴拉汀、美金刚、利斯的明、他克林)用于治疗AD。FDA批准治疗AD的药物主要通过两种不同机制发挥作用:
 一种是胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)。AD发病的一个主要原因就是与记忆和认识功能有关的化学递质乙酰胆碱水平下降,胆碱酯酶抑制剂可以和乙酰胆碱竞争性地与乙酰胆碱酯酶结合,从而提高乙酰胆碱的水平。乙酰胆碱酯酶抑制剂作为目前AD治疗的标准药物,有助于维持脑内乙酰胆碱的水平,减缓疾病进展。此类药物有多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏和他克林。胆碱酯酶抑制剂类药物可以改善AD患者症状,延缓疾病发展,但不能阻止或者逆转疾病进程。
 另一种是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂美金刚,其通过调节参与学习和记忆的化学信使谷氨酸的活性发挥作用。谷氨酸是AD和其他神经系统疾病细胞遭受破坏时大量释放的一种化学信使,美金刚保护脑细胞免受过量的谷氨酸影响。谷氨酸与细胞表面的“对接点”——NMDA受体结合,引起钙离子自由进入细胞内。随着时间的推移,这会导致慢性细胞内钙增加,加快细胞的损伤。美金刚通过部分阻断NMDA受体防止该级联事件的发生。
 目前批准的5种药物仅对半数AD患者有效,而且有效期仅为6~12个月。
 研究处于关键时期
 实际上,研究者对于AD的病因和发病机制并不很清楚。但研究者发现AD患者脑内两个显著的病理特征:脑内特定区域出现“老年斑”和神经纤维缠结。“老年斑”由为神经元外一种叫做β-淀粉样蛋白的集聚和沉积形成,神经纤维缠结由神经元内的一种微管相关蛋白质tau高度磷酸化聚集形成。因此,科学家们提出了两个主要假说:“β-淀粉样蛋白假说”,即AD的发病是由β-淀粉样蛋白的异常沉积引起的。此后开发的许多新药都是为了清除脑内过多的β-淀粉样蛋白,降低其生成或者预防其聚集成“老年斑”。除此之外,业内还提出了“Tau蛋白假说”。过去20年里,对AD的主要研究就是揭示这两种病理特征在引起AD发病中的作用。
 到现在为止,制药企业在AD新药研发中关注更多的是“β-淀粉样蛋白假说”。最近遭遇Ⅲ期临床试验失败的新药(辉瑞与强生合作开发)bapineuzumab,以及礼来公司的solanezumab,都属于针对β-淀粉样蛋白的药物。
 如今,AD研究正处于关键时期,有研究者已经开始质疑清除脑内过多的β-淀粉样蛋白是否对患者有益。而研究人员正渴望寻找到新的可以预防AD发生的方法,或对非常早期的AD患者有疗效的治疗方法。也有研究者提出,应该把重点放在替代途径,重视防治技术,改善认知和激素疗法。
 研究人员也在专注于生物标志物的早期检测和预防。由于晚期AD缺乏相应的药物治疗,科学家们一直认为早期发现和预防该病比使用目前上市的药物治疗该病可能更有效。
 目前正在研发的新药有:
 疫苗  Elan制药和辉瑞正在合作开发AD疫苗ACC-001,目前正在积极的进行临床试验患者的招募工作。
 在Ⅱa期临床试验中,ACC-001能抑制大脑中β淀粉样蛋白的聚集,并能够产生足够的抗体,而且没有任何额外的潜在损害和T细胞反应。但使用它的患者没有显示出任何认知改善。
 激素治疗药  雌激素对脑平衡,维护神经递质的传播途径,维持神经可塑性、平衡和记忆的完整具有积极的作用。激素的缺乏是加速老化及神经退行性病变风险增加的主要原因。
 一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验正在测试Evista是否对改善绝经后晚期AD妇女的独立生活有效。Evista是一种选择性雌激素受体调节剂,它与天然雌激素受体结合,能最大限度地提高整个身体的激素流动。
 该试验的受试者包括55~90岁的健康和需要照顾的轻度至中度AD妇女。3个月的研究表明,雌激素治疗能持续提高其言语记忆能力及降低痴呆风险。然而,该疗法并不能显著地改善认知。
 免疫球蛋白  百特国际医疗公司和西班牙Grifols公司开发了一种静脉注射免疫球蛋白(IVIG)——Gammagard液体,持续注射2周至3个月,治疗免疫缺陷性疾病。IVIG包括多价体、免疫球蛋白抗体G(IgG抗体)和提取血浆。最初的开发被用于无抗体能力的免疫缺陷患者,这种药物通过抑制有害的炎症和减轻β-淀粉样蛋白聚集形成斑块的毒性,促进β-淀粉样蛋白从大脑中清除。
 小规模的临床试验显示,Gammagard似乎是最有前途的AD新药,可以使该病延缓4年。百特希望Gammagard在患者患病早期阶段就有效。明年上半年该药将进入Ⅲ期临床试验,将对患者持续用药并一直观察到其死亡。
 提高认知药物  针对晚期老年AD患者的新药开发也并没有停止。丹麦Lundbeck公司和美国EnVivo制药都在投入数十亿美元用于改善认知功能损害药物的开发,其候选药物分别是Lu AE58054和EVP-6124。
 Lundbeck公司的选择性5-HT6-受体拮抗剂Lu AE58054,具有潜在的改善认知功能和治疗AD的作用。Lu AE58054针对278例患者的安慰剂对照Ⅱ期临床试验显示,接受Lu AE58054最佳剂量的患者认知度和耐受性得到显著改善。
 EnVivo制药的新药EVP-6124是α-7拮抗剂,旨在改善思维过程和AD症状。在一项包括409例患者的安慰剂对照Ⅱb期临床试验中,EVP-6124可显著改善认知。该药计划在2013年进入Ⅲ期临床试验。
 
 
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